Harley Quinn narra las aventuras de Harley tras su ruptura con el Joker, cuando decide emprender su propio camino en esta nueva comedia animada para adultos. Con la ayuda de Hiedra Venenosa y un variopinto grupo de personajes descartados de DC, Harley intenta ganarse un puesto en la mesa de los villanos más poderosos: la Legión del Mal