Spy × Family narra las aventuras del agente secreto Twilight, quien —bajo su identidad civil de Loid Forger— debe «formar una familia» para cumplir una misión y mantener la paz entre los países ficticios Ostania y Westalis. Sin embargo, Twilight desconoce que la niña que adoptó como hija (Anya Forger) posee poderes de telepatía, mientras que la mujer con la que aceptó casarse (Yor Briar) es en realidad, una asesina profesional al servicio de Ostania.